El cáncer colorrectal cambia de identidad para sobrevivir al tratamiento
Avance médico
Las metástasis colorrectales pueden transformarse en un tipo de célula más primitiva y resistente a las terapias cuando se bloquea la proteína mutante KRAS
Bloquear KRAS es eficaz solo en fases tempranas del cáncer, según un estudio del IRB Barcelona
Un estudio del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona) ha identificado un mecanismo de resistencia en las metástasis de cáncer colorrectal. Al bloquear la proteína mutante KRAS, las células tumorales no mueren, sino que cambian de identidad para sobrevivir. Adoptan un estado más primitivo que les permite resistir el tratamiento y, más adelante, reactivar el crecimiento del tumor. Este cambio, rápido y reversible, señala tanto una limitación como una oportunidad terapéutica.
La plasticidad de las células cancerígenas
Durante décadas, el gen KRAS ha sido uno de los grandes adversarios de la oncología. Su función normal es regular el crecimiento celular, pero cuando muta, puede quedarse “encendido” permanentemente, provocando una división descontrolada de las células. Este error es responsable de miles de casos de cáncer de pulmón, páncreas o colon y bloquearlo ha sido un reto casi imposible ja que, durante años, se ha considerado “inmedicable”.
Ahora, un equipo del IRB Barcelona liderado por la Dra. Alessia Centonze, ha observado un mecanismo inesperado que podría explicar por qué algunos tumores logran resistir incluso cuando se consigue apagar KRAS. En su estudio, las células metastásicas del cáncer colorrectal no mueren cuando se les bloquea la proteína mutante KRAS-G12D; en lugar de eso, se transforman en un tipo de célula madre, más primitiva y flexible, capaz de sobrevivir al tratamiento y de reiniciar el crecimiento del tumor. Los investigadores lo describen como “una conversión de identidad celular”.
El grupo de investigadores, dirigido Eduard Batlle y Carme Cortina en colaboración con el grupo de Marc Martí-Renom (Centro Nacional de Análisis Genómico) y la farmacéutica Revolution Medicines, utilizó una serie de técnicas avanzadas para seguir este proceso casi en tiempo real. Emplearon modelos animales de metástasis hepáticas derivadas de organoides —pequeños “miniórganos” de laboratorio que reproducen el comportamiento del cáncer humano—, junto con cultivos de organoides humanos.
Aplicaron secuenciación de célula única (scRNA-seq), análisis de accesibilidad del ADN (ATAC-seq) y mapeo tridimensional del genoma (Hi-C) para observar cómo se reorganizaban los genes y las proteínas dentro del núcleo de las células cuando se aplicaba RMC-9945, un inhibidor experimental diseñado para bloquear la forma activa (“ON”) de KRAS-G12D.
Los resultados, publicados hoy en la revista Cancer Discovery, mostraron que el efecto del fármaco dependía del contexto temporal y evolutivo de la metástasis. En metástasis tempranas, el tratamiento ralentizaba el crecimiento tumoral; pero en fases más avanzadas, las células lograban resistir gracias a un cambio de identidad.
Tras aplicar el fármaco, las células que antes mostraban un perfil agresivo (EMP1) pasaban a expresar LGR5, un marcador típico de las células madre cancerígenas
En cuestión de horas, las células que antes mostraban un perfil agresivo (caracterizado por la proteína EMP1) pasaban a expresar LGR5, un marcador típico de las llamadas células madre cancerígenas (CSC). Este paso les permitía sobrevivir al fármaco y mantener vivo el tumor en estado latente.
Un intercambio de “pilotos moleculares”
Según el estudio, este cambio no requiere reescribir el ADN, sino alterar quién conduce la maquinaria genética. En condiciones normales, la mutación en KRAS activa una familia de que actúan como “pilotos” y guían la expresión de los genes que impulsan la proliferación. Cuando el fármaco bloquea KRAS, esos pilotos pierden el control y entran en escena otros reguladores que hacen que las células adopten un comportamiento más parecido al de las células madre del intestino, es decir, células capaces de renovarse y resistir mejor las agresiones.
Este “cambio de conductor” provoca que algunos genes, como EMP1, se apaguen, mientras otros, como LGR5, se enciendan. “Los análisis por imagen revelaron una conversión directa de células EMP1 en LGR5, lo que apoya un modelo de plasticidad de estado celular más que una supervivencia selectiva de células LGR5⁺ preexistentes”, explican los autores en el artículo.
Esta plasticidad celular, la capacidad de cambiar de función sin alterar el ADN, se considera uno de los mayores desafíos en la lucha contra el cáncer. Explica por qué algunos tumores reaparecen tras tratamientos que parecían exitosos.
Los resultados sugieren que bloquear KRAS no es suficiente por sí solo: es necesario combinar este tipo de fármacos con otros que impidan que el tumor adopte su “modo de supervivencia”. En los experimentos, cuando los científicos eliminaron simultáneamente las células LGR5, la eficacia del tratamiento aumentó y los animales tratados vivieron más tiempo. No obstante, el cáncer reapareció en algunos casos.
El estudio insiste en la prudencia: estos resultados son preclínicos, es decir, proceden de modelos animales y de organoides humanos. No pueden extrapolarse directamente a pacientes. Aun así, abren una vía de desarrollo para combinaciones terapéuticas que ataquen tanto la mutación de KRAS como el estado “célula madre” que adopta el tumor.