El llibre de la vida. És una de les metàfores que es fan servir més per explicar les instruccions del genoma. Tot i això, no s’escriu només amb els gens, sinó que hi ha altres peces implicades en la confecció i lectura dels missatges dels gens, cadascuna amb gramàtica pròpia. Una és l’espliceosoma, el mapa del qual es va publicar l’any passat a Science . Aquesta maquinària molecular, formada per 150 proteïnes, s’encarrega d’una complexa tasca editorial: fa que un mateix gen acabi produint un missatge o un altre i sovint marqui la diferència entre la salut i la malaltia.
Més enllà del genoma...
Ja no només analitzem l’ADN i les mutacions; altres anàlisis ens donen més resolució”
Aquest avenç amb implicacions per a la biomedicina és obra de Malgorzata Rogalska i Juan Valcárcel, investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG), que han dedicat més d’una dècada a identificar i descriure detalladament aquest mapa. El lideratge de Rogalska ha estat clau, explica Valcárcel, que el 2015 va convèncer la investigadora polonesa per incorporar-se al CRG després de passar per diferents laboratoris a Europa. Ara treballa per a Ysios Capital, societat de capital risc especialitzada en ciències de la vida.
...Arriba l’espliceosoma
“Moltes malalties rares són a causa d’errors en aquesta maquinària”
Què és l’ espliceosoma?
Juan Valcárcel: Els missatges que contenen els nostres gens estan escrits en un llenguatge molt estrany. En lloc de ser una frase senzilla amb subjecte, verb i predicat, com “el gos borda”, el missatge genètic apareix interromput per munts de lletres sense sentit. És com si entre “el” i “gos” hi hagués un paràgraf sencer de lletres aleatòries, i entre “gos” i “borda”, també. Més del 90% del contingut d’un gen, en realitat, no té un significat directe.
Malgorzata Rogalska: I, perquè la cèl·lula pugui entendre el que aquest gen vol dir, necessita una maquinària que elimini tots aquests fragments sense una funció codificant coneguda (anomenats introns) i conservi els fragments rellevants (els exons) per formar un missatge comprensible. Aquesta maquinària es diu espliceosoma i sense ella les cèl·lules no podrien funcionar.
Per què és important entendre amb detall aquest procés?
M.R.: És un procés extremadament delicat que requereix un equilibri molt fi entre precisió, velocitat i control. Quan aquest equilibri es trenca, hi apareixen errors que són l’origen de moltes malalties genètiques.
J.V.: Moltes malalties rares són a causa d’errors a la maquinària de l’ espliceosoma, però també està implicat en malalties més comunes i complexes com el parkinson o l’alzheimer. En el càncer, per exemple, les cèl·lules tumorals manipulen aquest sistema per generar versions del missatge genètic que els aportin avantatge.
No edita sempre igual els missatges?
J.V.: No, això és el més fascinant. Depenent de com aquesta maquinària editi les peces, el missatge pot ser un o un altre. Aquest procés es diu splicing (tall i unió) alternatiu. Tornant a la metàfora de la frase, si enmig de l’oració apareix o desapareix la paraula “no”, canvia el sentit. L’ espliceosoma de cada cèl·lula no només ha de netejar els fragments sense sentit, sinó també interpretar quina versió del missatge necessita.
De què està fet?
J.V.: L’ espliceosoma està format per unes 150 proteïnes, més unes altres que actuen entorn d’elles i que en regulen la funció. Aquesta varietat de components permet que cada classe de cèl·lula llegeixi i interpreti els gens de manera diferent.
M.R.: Connecta amb l’epigenètica i el transcriptoma. Hem identificat proteïnes que estan implicades en l’ splicing . Tot està interconnectat. Per això, si desenvolupem una teràpia dirigida a un sol gen, necessitem entendre bé aquesta xarxa d’interaccions biomoleculars per evitar efectes secundaris no desitjats.
Es pot fer servir l’espliceosoma per desenvolupar tractaments?
M.R.: Ja hi ha fàrmacs que es basen en la correcció d’aquest procés. L’ spinraza, per exemple, que es fa servir per tractar l’atròfia muscular espinal, i n’hi ha d’altres. Ara es parla d’antígens que apareixen en cèl·lules tumorals perquè fan servir l’ espliceosoma desorganitzadament. Aquests antígens poden ser reconeguts pel sistema immunitari, cosa que obre la porta a noves teràpies oncològiques personalitzades.
El mapa de l’ espliceosoma també millorarà diagnòstics?
J.V.: Permet entendre per què algunes persones amb mutacions associades a malalties hereditàries, com ara algunes classes de càncer de mama, no arriben a desenvolupar mai la malaltia, i d’altres, sí. L’ splicing ofereix una capa d’informació addicional perquè no només importa quins gens tens, sinó com es llegeixen i editen aquests gens cada cèl·lula en relació amb altres factors que hi poden influir.
Permet una medicina més personalitzada i precisa?
M.R.: Comprendre l’ espliceosoma canviarà la medicina tal com la coneixem. Ja no només analitzem l’ADN i les mutacions. Avui dia, igual que es du a terme una anàlisi genètica dels pacients, també es pot fer una anàlisi del transcriptoma, de l’epigenoma i de l’ espliceosoma. Ja hi ha investigacions que estratifiquen tumors segons els patrons de splicing alternatiu. Aquestes anàlisis ens donen una resolució molt més gran per entendre en quin estadi està una malaltia, com respondrà a un fàrmac o quin és el risc de recaiguda.
Aquest coneixement obre la porta a tecnologies d’edició genètica?
M.R.: Es pot fer servir l’edició genètica per modular el procés de splicing . També es desenvolupen teràpies basades en petits ARN que permeten reprogramar l’ espliceosoma perquè editi el missatge genètic d’una altra manera. És com si convencéssim l’ espliceosoma perquè escrigui una frase diferent que, per exemple, inhibeixi, en lloc d’afavorir, el creixement d’un tumor.