Un estudi de l’ Institut de Recerca Biomèdica ( IRB Barcelona) ha identificat un mecanisme de resistència a les teràpies a les metàstasis de càncer colorectal. La investigació, que s’ha fet amb cultius cel·lulars, organoides i models animals, indica com es poden millorar les teràpies per als pacients en el futur.
Els investigadors, liderats per Eduard Batlle, han descobert com les cèl·lules tumorals canvien d’identitat per sobreviure. Adopten un estat més primitiu que els permet resistir el tractament i, més endavant, reactivar el creixement del tumor.
La investigació, liderada des de l’IRB Barcelona, pot ajudar a millorar les teràpies de les metàstasis
Al centre d’aquest procés hi ha el gen KRAS. La seva funció normal és regular el creixement cel·lular, però quan muta pot quedar-se activat de manera permanent i provocar una divisió descontrolada de les cèl·lules. Aquest fenomen és responsable de nombrosos casos de càncer de pulmó, pàncrees o còlon, i durant anys s’ha considerat impossible d’atacar amb fàrmacs.
Ara l’equip de l’ IRB Barcelona, en col·laboració amb el Centre Nacional d’ Anàlisi Genòmica ( CNAG), ha observat un mecanisme inesperat que podria explicar per què alguns tumors aconsegueixen resistir fins i tot quan s’aconsegueix apagar el KRAS. A l’estudi, les cèl·lules metastàtiques del càncer colorectal no moren quan se’ls bloqueja la proteïna KRAS que té la mutació G12D. En canvi, es transformen en un tipus de cèl·lula mare capaç de sobreviure al tractament i de reiniciar el creixement del tumor. Els investigadors ho descriuen com “una conversió d’identitat cel·lular”.
Els seus resultats mostren que l’efecte del tractament farmacològic depèn del context. En metàstasis incipients, el tractament frena el creixement tumoral; però, en fases més avançades, les cèl·lules aconsegueixen resistir gràcies al canvi d’identitat.
En poques hores, les cèl·lules que abans havien mostrat un perfil agressiu (caracteritzat per la proteïna EMP1) passen a expressar LGR5, un marcador típic de les anomenades cèl·lules mare del càncer. Aquest procés no requereix modificar l’ADN, sinó alterar com es controla la maquinària genètica. En condicions normals, la mutació al KRAS activa una família de gens que actuen com a directors i que guien l’expressió d’altres gens que impulsen la proliferació. Quan el fàrmac bloqueja el KRAS, els directors perden el control i entren en escena altres proteïnes reguladores, amb la qual cosa les cèl·lules tumorals adquireixen una identitat de cèl·lules mare.
El canvi de directors provoca que alguns gens com l’EMP1 s’apaguin, i que altres com l’LGR5 s’encenguin. Aquest fet “ apunta
a un model de plasticitat cel·lular més que a una supervivència
selectiva de cèl·lules preexistents amb LGR5”, expliquen els investigadors a Cancer Discovery ,
on ahir van presentar els seus resultats. La plasticitat cel·lular, la capacitat de canviar de funció sense alterar l’ADN, es considera un dels reptes més grans en oncologia. Explica per què alguns
tumors reapareixen després
de tractaments que semblaven exitosos.
Els resultats suggereixen que bloquejant el KRAS no n’hi ha prou: cal combinar aquest tipus de tractament amb d’altres que impedeixin que el tumor adopti el mode de supervivència. Als experiments, quan els científics van eliminar simultàniament les cèl·lules amb l’LGR5, l’eficàcia del tractament va augmentar i els animals tractats van viure més. Els investigadors proposen de desenvolupar combinacions terapèutiques que ataquin tant la mutació de KRAS com l’estat de cèl·lula mare que adopta el tumor.