Un equipo internacional de científicos ha dado un paso decisivo para entender —y tratar mejor— una enfermedad rara pero devastadora: la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Gracias a una nueva forma de observar cómo se comportan las proteínas implicadas en esta patología, la investigación abre la puerta al desarrollo de fármacos más precisos y personalizados, diseñados para actuar sobre cada mutación concreta que causa la enfermedad.
La ATTR es un conjunto de trastornos progresivos y potencialmente mortales que afectan, entre otros órganos, al corazón y al sistema nervioso.
Un nuevo enfoque permite diseñar fármacos ajustados a cada mutación de la enfermedad
Su origen está en la transtiretina, una proteína producida principalmente en el hígado que, cuando sufre determinadas mutaciones genéticas, se pliega de forma incorrecta. Ese mal plegamiento provoca que la proteína se agregue y forme depósitos tóxicos —las llamadas fibras amiloides— que dañan los tejidos.
Hasta ahora, gran parte del conocimiento sobre la transtiretina se había obtenido mediante técnicas como la cristalografía de rayos X, capaces de ofrecer imágenes muy detalladas de la estructura de la proteína. El problema es que esas imágenes son estáticas: muestran una “foto fija” que no permite entender cómo se mueve la proteína, cómo se desestabiliza con ciertas mutaciones ni cómo actúan realmente los fármacos que intentan frenarla.
Investigadores del Grupo de Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales del IBB-UAB
Un nuevo estudio, liderado por investigadores del Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona y de la Washington University in St. Louis, ha cambiado este enfoque. En lugar de limitarse a observar estructuras inmóviles, el equipo ha utilizado una combinación avanzada de espectrometría de masas y técnicas bioquímicas que permiten seguir los cambios de la proteína en tiempo real, casi como si se tratara de una película.
Gracias a este enfoque dinámico, los investigadores han descubierto mecanismos de desestabilización de la transtiretina que hasta ahora permanecían ocultos. También han podido analizar con más detalle cómo actúan los llamados estabilizadores, pequeñas moléculas diseñadas para evitar que la proteína se desmonte y forme agregados tóxicos.
Este método nos permite observar cambios que son invisibles para las técnicas clásicas”
Este es un hallazgo clave, ya que los fármacos actuales aprobados para tratar la ATTR actúan de forma bastante general y no siempre funcionan igual en todos los pacientes. La enfermedad puede manifestarse de manera distinta según la mutación concreta de la transtiretina, y esa diversidad no estaba bien contemplada en los tratamientos existentes.
“Este método nos permite observar cambios que son invisibles para las técnicas clásicas”, explica Irantzu Pallarès, investigadora de la UAB. Y añade Salvador Ventura, catedrático y uno de los responsables del estudio: “comprender la dinámica específica de cada mutación es esencial para diseñar estabilizadores realmente eficaces, adaptados a cada variante patológica”.
El estudio sienta las bases de una nueva generación de medicamentos personalizados para frenar la progresión de la enfermedad
El trabajo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, no presenta todavía un nuevo medicamento listo para su uso clínico, pero sí sienta las bases para una nueva generación de fármacos. Incorporar estas técnicas basadas en espectrometría de masas al diseño de medicamentos podría acelerar el desarrollo de tratamientos capaces de prevenir de forma más precisa la agregación de la proteína responsable de la ATTR.
Aun así, pese a no disponer de un medicamento efectivo para los pacientes con amiloidosis por transtiretina, este cambio de mirada podría traducirse, en el futuro, en tratamientos más eficaces y adaptados a su enfermedad concreta.