La vejiga humana es un órgano de evolución clonal constante en cuyo revestimiento interno, las células se dividen, se renuevan y, a veces, mutan. Un nuevo estudio revela que esas mutaciones no se distribuyen al azar, sino que los hombres y las personas que fuman acumulan alteraciones genéticas que favorecen la expansión de clones celulares anómalos en el tejido sano. Esas pequeñas colonias de células mutadas podrían ser el primer paso hacia el cáncer de vejiga, uno de los tumores con mayor diferencia de incidencia entre sexos.
El trabajo, liderado por el Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en colaboración con la Universidad de Washington, aporta una respuesta a por qué los hombres tienen cuatro veces más riesgo de cáncer de vejiga que las mujeres. La clave, según los autores, está en cómo el entorno biológico —marcado por el sexo y las exposiciones ambientales— moldea el “paisaje clonal” del tejido sano.
Cómo detectar una mutación entre millones de copias
Para observar esas alteraciones con una resolución inédita, los investigadores utilizaron una técnica de secuenciación ultrafina llamada duplex DNA sequencing, capaz de leer cada fragmento de ADN miles de veces para detectar mutaciones extremadamente raras. Analizaron 79 muestras de vejiga procedentes de 45 donantes fallecidos en Estados Unidos, sin antecedentes de cáncer, y examinaron regiones de 16 genes implicados en procesos tumorales. Gracias a esa profundidad de lectura, identificaron más de 64.000 mutaciones en regiones concretas del genoma.
El estudio, publicado en Nature, muestra que el revestimiento interno de la vejiga no es uniforme, sino un mosaico de clones celulares que compiten entre sí. “La inmensa mayoría de mutaciones no son en realidad precancerosas, porque no dan paso a la transformación de las células en un tumor y permanecen “inactivas” toda la vida, afirma Ferriol Calvet, primer autor del estudio en respuesta a La Vanguardia. Aun así, algunas adquieren mutaciones bajo selección positiva, lo que les confiere una ventaja para expandirse.
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Entre los genes con señales claras de “selección positiva” —es decir, mutaciones que ayudan al clon a expandirse— se encontraban RBM10, CDKN1A y ARID1A, todos ellos más activos en varones. “Los hombres tenían significativamente más mutaciones truncantes en estos genes que las mujeres, incluso tras ajustar por edad o tabaquismo”, detallan los investigadores. La causa podría residir en diferencias hormonales o en factores aún por definir.
El tabaco, un promotor más que un simple mutágeno
El análisis reveló además que el tabaco no deja una firma mutacional como sí se observa en los pulmones o la laringe, lo que sugiere que su efecto en la vejiga no consiste tanto en generar mutaciones nuevas como en promover la expansión de clones ya alterados. Los fumadores, especialmente a partir de los 55 años, presentaban con mucha más frecuencia mutaciones en el promotor del gen TERT, responsable de activar la telomerasa, una enzima que prolonga la vida de las células. Este tipo de mutación es común en el 70% de los tumores de vejiga. “Observamos que las personas que nunca han fumado no experimentan prácticamente expansión de los clones con mutaciones en el promotor de TERT”, asegura la investigadora Raquel Blanco Martinez-Illescas en un correo a La Vanguardia.
Según los autores, la exposición prolongada a los compuestos del tabaco en la orina podría crear un entorno que estimula el crecimiento de clones con esas alteraciones, sin necesidad de aumentar directamente el número total de mutaciones.
Los investigadores describen su aproximación como una forma de “mutagénesis natural por saturación”: en lugar de inducir mutaciones en el laboratorio, observaron las que surgen espontáneamente en miles de células humanas a lo largo de la vida. En el caso del gen TP53, por ejemplo, lograron detectar alteraciones en más de la mitad de sus aminoácidos, lo que permitió trazar un mapa casi completo de las zonas más vulnerables a la selección positiva.
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El cáncer, recuerdan los autores, no aparece de la nada, sino que es el resultado de una lenta acumulación de errores y ventajas celulares. Aunque el estudio no implica que todos los hombres o personas fumadoras desarrollen cáncer, sí muestra que su tejido vesical acumula con mayor frecuencia clones portadores de mutaciones ventajosas, que podrían constituir el terreno previo a la enfermedad. “El alcance completo de cómo los factores de riesgo modulan la selección clonal en los tejidos normales sigue siendo en gran medida desconocido”, detalla el estudio. Comprender cómo estas mutaciones permanecen dormidas podría abrir nuevas vías para prevenir o detectar precozmente el cáncer de vejiga.