Dos personas con cáncer de pulmón, una con cáncer de vejiga y una con cáncer de hígado, todas ellas con metástasis, han quedado sin signos de cáncer detectables en el organismo con un tratamiento experimental que combina un fármaco de inmunoterapia y un anticuerpo contra la proteína GDF-15. Esta proteína, segregada por el propio tumor, protege a las células del cáncer del sistema inmune y, cuando se neutraliza con el anticuerpo, aumenta la eficacia de los fármacos de inmunoterapia.
Otros diez pacientes (dos con cáncer de pulmón, cuatro de vejiga y cuatro de hígado) han respondido al tratamiento y sus masas tumorales se han reducido, aunque no han llegado a quedar libres de enfermedad detectable, según los resultados de un ensayo clínico internacional liderado por la Clínica Universidad de Navarra (CUN).
Sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados (23 con cáncer de pulmón, 22 de vejiga y 15 de hígado) no han respondido al tratamiento.
Estos resultados, que se presentan hoy en la revista Nature, muestran el potencial de los anticuerpos contra GDF-15 para mejorar las inmunoterapias del cáncer en algunos pacientes, explica Ignacio Melero, inmunólogo de la CUN y primer autor del estudio. Pero obligan a investigar por qué unas personas responden al tratamiento y otras no, y a buscar biomarcadores para seleccionar a aquellas en que es más probable que sea eficaz.
La proteína GDF-15 protege al tumor del sistema inmune; cuando se neutraliza con un anticuerpo, aumenta la eficacia de los fármacos de inmunoterapia
La proteína GDF-15, que actúa como un repelente de las células inmunes, es vital durante la gestación para proteger el feto del sistema inmune de la madre. El gen que produce la proteína GDF 15 suele estar inactivo en la mayoría de las células en personas sanas. Pero las células tumorales lo reactivan para evadirse del sistema inmune.
Esta proteína se suele encontrar en los tumores ya en el momento del diagnóstico y aumenta a medida que el cáncer progresa. De ahí surgió la hipótesis de que GDF-15 podía ser una de las responsables de la eficacia limitada de los fármacos de inmunoterapia.
Aunque estos fármacos han mejorado el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, solo son eficaces a largo plazo en una minoría de pacientes. Si la culpa es de GDF-15, un anticuerpo contra GDF-15 debería mejorar la eficacia de la inmunoterapia, lo que ha llevado a varias compañías biotecnológicas a desarrollar este tipo de anticuerpos.
Ignacio Melero, especialista en inmunoterapias del cáncer de la Clínica Universidad de Navarra y el centro de investigación CIMA
El ensayo clínico internacional, en que han participado siete hospitales españoles, ha estado liderado por Ignacio Melero, de la Clínica Universidad de Navarra
El ensayo clínico liderado por la CUN se ha basado en el anticuerpo visugromab de la compañía alemana Catalym. Se ha administrado en combinación con el nivolumab, uno de los fármacos más utilizados en inmunoterapia del cáncer.
Para decidir en qué tipos de tumores debía ensayarse primero, los investigadores analizaron la actividad del gen GDF-15 con técnicas de bioinformática a partir de datos de unos 10.000 tumores humanos obtenidos del Atlas del Genoma del Cáncer.
Se seleccionaron cinco tipos de tumor para un ensayo clínico de fase 2, que se ha realizado en siete hospitales de España, tres de Alemania y tres de Suiza. Todos los participantes tenían enfermedad avanzada y habían recibido por lo menos un tratamiento de inmunoterapia que había perdido su eficacia inicial o había sido ineficaz desde el principio.
El tratamiento solo ha sido eficaz en una minoría de los casos tratados; urge encontrar biomarcadores para detectar a los pacientes en que será eficaz
Por motivos que aún no se han aclarado, ninguno de los pacientes con melanoma o con cáncer colorrectal respondieron al tratamiento del ensayo clínico. Pero se registraron respuestas positivas, y en algunos casos duraderas, en 14 de los 74 participantes con cánceres de pulmón, de vejiga o de hígado.
Tras estos resultados, los investigadores esperan continuar el desarrollo del visugromab con ensayos clínicos de fase 3, con más pacientes, en los que se deberá confirmar la eficacia y la seguridad del anticuerpo.
“El tratamiento probablemente sea eficaz también en otros tipos de tumor que habrá que estudiar”, declara Ignacio Melero. Cita como ejemplo el mesotelioma, un cáncer poco frecuente que suele afectar a los pulmones y estar causado por la exposición al asbestos, ya que se ha registrado un caso de un paciente con mesotelioma que ha respondido a la combinación de visogrumab y nivolumab.
Un beneficio adicional de los anticuerpos contra GDF-15 es que podrían ser efectivos contra la caquexia, un síndrome que se caracteriza por desnutrición y atrofia muscular, que debilita a aproximadamente la mitad de pacientes con cáncer en fases avanzadas de la enfermedad. Según Melero, este beneficio se explica porque la proteína GDF-15 incide en una población concreta de neuronas del tronco del encéfalo, donde provoca pérdida de apetito y un aumento del gasto de energía del organismo. En un reciente ensayo clínico publicado en The New England Journal of Medicine, pacientes tratados durante tres meses con otro anticuerpo contra GDF15 (el ponsegromab de Pfizer) recuperaron apetito, masa muscular y unos dos kilos de peso.
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