La química Sílvia Osuna ha sido galardonada con el premio de la Fundación Banc Sabadell de Ciencia e Ingeniería por su trabajo pionero en el diseño computacional de enzimas. Catedrática en la Universitat de Girona e investigadora Icrea, Osuna lidera un grupo que combina métodos químicos clásicos con inteligencia artificial para diseñar nuevas enzimas (proteínas naturales que aceleran reacciones químicas) capaces de transformar la industria química y farmacéutica.
¿Cómo nació su interés por la bioquímica computacional?
Aunque mi primera opción fue Bellas Artes, también me interesaba la bioquímica. Como no podía acceder directamente a bioquímica, empecé química con la idea de cambiarme, pero me gustó. Fue durante mi doctorado en la Universidad de California de Los Ángeles (UCLA), con el profesor Houk, cuando me reencontré con la bioquímica desde la vertiente computacional. Entonces supe que ese era mi camino.
¿Diría que su faceta artística influye en su labor científica?
La ciencia también exige creatividad. El arte me aporta una sensibilidad visual que me ayuda a presentar resultados de forma atractiva y a proponer proyectos innovadores. En mi campo, entender visualmente cómo se comportan las moléculas es clave.
¿Cómo ha cambiado en el diseño de enzimas en los últimos años?
El uso de métodos computacionales ha supuesto una gran revolución en muy corto tiempo. Hace 15 años, simular una proteína era un proceso muy lento. Antes necesitábamos generar miles de variantes para encontrar una útil. Ahora, combinando modelos físicos clásicos con inteligencia artificial, diseñamos cinco y cuatro funcionan.
Ahora se pueden “ver” las enzimas para modificarlas.
Gracias a la computación, ahora sí los vemos. Herramientas como AlphaFold2 nos permiten construir modelos moleculares precisos y observar cómo interaccionan las moléculas, qué sucede en el centro activo y cómo pequeños cambios estructurales modifican la función.
¿Y cómo es el proceso de diseño de enzimas?
Hay dos estrategias, la experimental y la computacional. La evolución dirigida, premiada con el Nobel en 2018, es la técnica experimental más potente, pero muy costosa y poco racional: se obtiene una enzima activa sin saber exactamente por qué funciona. En cambio, el diseño computacional nos permite entender qué mutaciones concretas mejoran una enzima y aplicar ese conocimiento a otros casos. Simulamos el comportamiento molecular, identificamos qué aminoácidos cambiar y predecimos cómo eso afectará a su actividad. Así podemos replicar lo aprendido en enzimas similares.
Es un método mucho más rápido y racional.
Si sabemos qué optimizar, en pocas semanas podemos tener resultados. Nuestro objetivo es que los protocolos computacionales sean no solo precisos, sino también muy rápidos, para obtener predicciones en cuestión de horas o días.
¿Qué es Shortest Path Map?
Es el trabajo del que estoy más orgullosa. Parte de la idea de que las enzimas no son rígidas, sino flexibles y que no tienen una sola estructura. Al principio solo se modificaban regiones cercanas al centro activo. Hoy sabemos que mutaciones lejanas también pueden ser clave. Shortest Path Map analiza simulaciones de dinámica molecular y detecta movimientos correlacionados entre aminoácidos, lo que nos permite identificar posiciones clave que al modificarse mejoran la función de la enzima.
¿Y ya ha tenido impacto real?
Durante mi estancia en UCLA analizamos una enzima modificada mediante evolución dirigida que fabricaba simvastatina, un fármaco contra el colesterol. A través de simulaciones entendimos cómo funcionaban mutaciones lejanas que mejoraban su actividad. En Girona, ya en nuestro laboratorio, hemos diseñado nuevas enzimas mejorando más de 1.500 veces su actividad. Aunque aún no están aplicadas industrialmente, estos desarrollos prueban la potencia de nuestras herramientas.
¿Qué impacto ambiental tiene el diseño de enzimas?
Las enzimas son los mejores catalizadores que conocemos. Son naturales y han sido mejorados a lo largo de la evolución. Funcionan en condiciones suaves: bajas temperaturas y presión baja en agua, y son muy específicas. Esto las hace ideales para sustituir procesos industriales contaminantes. Diseñar enzimas eficientes tiene un enorme potencial ecológico.
¿Cree que algún día será posible fabricar cualquier fármaco mediante enzimas?
Potencialmente, sí. Pero es muy difícil. Hay limitaciones como la solubilidad de algunas moléculas que requieren disolventes orgánicos, pero incluso ahí se puede evolucionar la enzima para adaptarse. El potencial es enorme.
Si pudiera diseñar una enzima con un propósito terapéutico, ¿Cuál sería?
Hasta ahora hemos diseñado enzimas para fabricar fármacos. Pero queremos ir más allá y desarrollar enzimas que sean el medicamento. Me gustaría diseñar enzimas que tuvieran un impacto relevante, por ejemplo, en cáncer. Es un reto mayúsculo, pero me parece una dirección muy prometedora para el futuro del grupo.