Un equip internacional de científics ha fet un pas decisiu per entendre —i tractar millor— una malaltia rara però devastadora: l'amiloïdosi per transtiretina (ATTR). Gràcies a una nova manera d'observar com es comporten les proteïnes implicades en aquesta patologia, la investigació obre la porta al desenvolupament de fàrmacs més precisos i personalitzats, dissenyats per actuar sobre cada mutació concreta que causa la malaltia.
L'ATTR és un conjunt de trastorns progressius i potencialment mortals que afecten, entre altres òrgans, al cor i al sistema nerviós.
Un nou enfocament permet dissenyar fàrmacs ajustats a cada mutació de la malaltia
El seu origen està en la transtiretina, una proteïna produïda principalment al fetge que, quan pateix determinades mutacions genètiques, es plega de forma incorrecta. Aquell mal plegament provoca que la proteïna s'afegeixi i formi dipòsits tòxics —les anomenades fibres amiloides— que fan malbé els teixits.
Fins ara, gran part del coneixement sobre la transtiretina s'havia obtingut mitjançant tècniques com la cristal·lografia de rajos X, capaços d'oferir imatges molt detallades de l'estructura de la proteïna. El problema és que aquelles imatges són estàtiques: mostren una “foto fixa” que no permet entendre com es mou la proteïna, com es desestabilitza amb certes mutacions ni com actuen realment els fàrmacs que intenten frenar-la.
Investigadors del Grup de Plegament de Proteïnes i Malalties Conformacionales de l'IBB-UAB
Un nou estudi, liderat per investigadors de l'Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona i del Washington University in St. Louis, ha canviat aquest enfocament. En lloc de limitar-se a observar estructures immòbils, l'equip ha utilitzat una combinació avançada d'espectrometria de masses i tècniques bioquímiques que permeten seguir els canvis de la proteïna en temps real, gairebé com si es tractés d'una pel·lícula.
Gràcies a aquest enfocament dinàmic, els investigadors han descobert mecanismes de desestabilització de la transtiretina que fins ara estaven ocults. També han pogut analitzar amb més detall com actuen els anomenats estabilitzadors, petites molècules dissenyades per evitar que la proteïna es desmunti i formi agregats tòxics.
Aquest mètode ens permet observar canvis que són invisibles per a les tècniques clàssiques”
Aquesta és una troballa clau, ja que els fàrmacs actuals aprovats per tractar l'ATTR actuen de forma bastant general i no sempre funcionen igual en tots els pacients. La malaltia pot manifestar-se de manera diferent segons la mutació concreta de la transtiretina, i aquella diversitat no estava ben contemplada en els tractaments existents.
“Aquest mètode ens permet observar canvis que són invisibles per a les tècniques clàssiques”, explica Irantzu Pallarès, investigadora de la UAB. I afegeix Salvador Ventura, catedràtic i un dels responsables de l'estudi: “comprendre la dinàmica específica de cada mutació és essencial per dissenyar estabilitzadors realment eficaços, adaptats a cada variant patològica”.
L'estudi estableix les bases d'una nova generació de medicaments personalitzats per frenar la progressió de la malaltia
La investigació, publicada a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, no presenta encara un nou medicament llest per al seu ús clínic, però sí que estableix les bases per a una nova generació de fàrmacs. Incorporar aquestes tècniques basades en espectrometria de masses al disseny de medicaments podria accelerar el desenvolupament de tractaments capaços de prevenir de forma més precisa l'agregació de la proteïna responsable de l'ATTR.
Tot i així, malgrat no disposar d'un medicament efectiu per als pacients amb amiloïdosi per transtiretina, aquest canvi de mirada podria traduir-se, en el futur, en tractaments més eficaços i adaptats a la seva malaltia concreta.